【生物发酵展资讯】创新必须设定边界：硬件不变，如何实现发酵工艺创新？

       工艺创新，是为了解决问题、提高效率、创造价值或适应变化的需要。

       目前发酵工艺存在的问题是：产量不稳定、产率低于同行或远低于理论值、发酵异常批次多、发酵成本居高不下等，所以工艺创新就应该围绕这些问题而展开。

       这些问题表述不同，实际需要解决提高单位时间、单位发酵液中产物含量。创新需要边界，本文讨论的基础是：不增加硬件或不怎么增加成本条件，只有在这样条件下的创新，才符合企业将钱用于刀刃上的原则。

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目前主流发酵罐标配：

1、  pH电极，可实现精准自动控制

2、  温度电极，可实现精准自动控制

3、  DO电极，支持多种调控方式

4、  搅拌电机，支持与DO关联

5、  补料系统，支持与DO或pH进行关联补料

6、  转子流量计，仅支持手动控制

7、  压力表，仅支持手动控制

 高级生物反应器，除了标准配置外，还增加：

1、FMC：支持与DO进行关联

2、压力自控调节器：支持与DO进行关联

3、罐体称重

4、补料称重

5、尾气分析仪（提供OUR，CER，RQ等）

6、在线OD电极

7、在线分析仪（检测葡萄糖、氨基氮、乙醇、乳酸、甲醇等）

8、多参数在线红外分析仪（检测无限多的物质，关键看被测物有没有特征峰）

9、多参数在线拉曼分析仪（检测无限多的物质，比红外具有更好的鲁棒性）

10、在线粘度计

11、在线显微拍照

12、其他

    2、过程补料工艺设计，“之前文章中我分享了：您只有这样解释呼吸商，才配得上听者的智商”和“发酵培养基优化存在的缺陷及改进办法”。在篇文章中我分享了如何使用RQ指导工艺开发：就是在发酵某个时间点，少量快速补加一点无菌营养液进发酵罐，然后观察RQ的变化，以此来判断该营养液是不是可以有效改变代谢流，建立营养成分与RQ的定性关系。在第二篇文章中，我分享了如何进行培养基优化。

    代谢流是调控的目标，如果硬件上不支持呼吸商，没办法基于RQ进行工艺调控，那么，就需要工程师再研究一下所用菌株的代谢通路，然后基于这些生化反应，判断哪些物质可能是前体，能够在过程中添加能让发酵水平提高。

 3、溶氧控制模式创新：

    溶解氧是一个良好的工艺指标风向标（参考文章：为什么发酵工艺不以控制溶解氧为目的），有很多变化可用于调控DO：搅拌、通气量、罐压、营养、罐温等，这些措施既可以单独使用，联合使用，既可以并联，也可以级联，还可以递进式级联，每一个方式都可以被定义成一个模式。

    比如在发酵前期采用搅拌只增不降的控制模式，而在溶解氧降低到某个值，如20%，再采取递进式级联模式。通过这样的模式创新，不仅可能降低功耗，也可以提高产量。

    很多工艺在整个发酵过程将溶解氧控制在一个水平，实际上细胞生长的不同阶段，需要控制不同的溶解氧水平，从代谢机理上看，不同溶解氧控制水平，会影响代谢流分配，高溶解氧可以提高呼吸强度，供应更多的ATP，反之则更多的NADH与中间代谢物结合。

4、对历史数据进行挖掘，获得更多的调控思路。

    上图是我们对几十批放线菌的发酵批报进行的大数据处理，获得的结果表明，前期菌浓与发酵产量呈正的强相关，带给我们的启发是，增大接种量可能获得更高的成功概率，实际上当我们将接种量从5%，提高到15%时，产量确实提高了。

    很多工程师没有优化的方向，是因为对菌的代谢通路没有研究，对历史数据没有挖掘。这两点做好了，调控思路会源源不断的涌来，你应该的担心是，从哪个方向开始。

5、  管理创新

    管理创新从来都是基于技术的创新，通过管理让技术能够更好的落实，比如菌种的管理是防止菌种的流失和混淆，防止不良种子进入生产过程；再比如环境管理，是防止环境中有更多污染源造成染菌风险；还比如原料管理，是防止原料失效以及营养基错配；

6、  工艺自动化创新

    通过流程标准化，让计算机执行标准化的流程，可以少出错，减少人工；通过对灭菌过程进行标准化，引入了SIP，通过对清洗工作流程化，引入了CIP。通过调控原则的标准化，引入了ASP（Auto Strategy Package），这些过程由计算机系统完成，可以让人员将主要工作从重复性劳动中聚焦到以解决问题为核心的工作上，包括发现问题，分析问题解决问题，提高创造力。

5、立式标准Echosmart生物反应器。

配备Echosmart软件+控制主机+罐体

空气流量+罐压（手动控制）

温度，pH自控，溶解氧多模式控制及4路补料自动智能控制。