透明质酸(Hyaluronan or Hyaluronic Acid，HA)又称为玻尿酸，是一种由 N-乙酰葡萄糖胺(GIcNAc)和 D-葡萄糖醛酸(GIcA) 以β-1,3 和 β-1,4 糖苷键交替链接组成的高聚合大分子黏性多糖，其结构如下图所示：
透明质酸是自然界最亲水的分子之一，被称为天然保湿剂。由于有独特的流体力学性质、良好的黏弹性和应变性，已广泛应用于医药、日化和材料等应用领域。随着透明质酸应用范围的扩展及新型医用材料的不断涌现。近年来对透明质酸的研究日益增加。
2.1. 组织提取法
在 20 世纪 30年代期间，从各种不同的组织或生物中相继分离出 HA,如牛玻璃体、脐带、鸡冠以及链球菌菌株。早期最高含量的 HA 是从鸡冠中提取的，Endre Balazs 首先从脐带和鸡冠中提取出高纯度、非炎症性和高 MW的 HA，从此 HA 成为眼科手术中首选的实用工具。
动物组织提取法的流程大致为: 首先将原材料进行机械破碎，然后用酶法分离 HA，并用有机溶剂去除蛋白质，通过沉淀分离并经过多道精致工序后获得所需 HA 产品。通常这些组织 HA 含量与纯度较高，但动物组织中提取的 HA 的产量具有高生产成本且提取的 HA 质量受到交叉感染风险的严重限制，基于动物组织的提取工艺已无法满足生产需要，如今利用微生物发酵法生产 HA 已成为了主流发展方向。
2.2. 微生物发酵法
链球菌属的绝大多数菌株都有分泌以 HA 为主的胞外荚膜的能力，首先被应用于工业发酵的菌株是兽疫链球菌(Strep to coccus zooepidem icus)，至今该菌株仍然被广泛使用。该菌株在合适的温度、营养条件、pH 值等生产条件下进行一定时间的发酵后，经一系列下游提取工艺，能够较简便的获得高纯度 HA。兽疫链球菌是一种兼性好氧菌，在缺乏氧气的时候可以进行无氧呼吸并产生大量乳酸，且链球菌代谢中缺乏部分氨基酸的合成途径，因此在发酵过程中添加一些氨基酸常能够更有效的帮助菌体生长，也更有利于HA的生成。
2.3. HA的体外酶法制备
HA 的体外合成包括化学法和酶法合成，有机合成的策略需要复杂的保护和脱保护的过程才能实现寡糖的模块化组装，由于其繁琐的工艺和苛刻的条件，且最后的产品难以保证质量，因此通常不被考虑。
2.4. 透明质酸的微生物合成
近年来在分子生物学技术的快速发展下，微生物合成 HA 的机制被不断研究突破，1993 年 DeAngelis 等人克隆了兽疫链球菌中HA 合酶 (HAS)的相关基因簇，为HA 合成的机制奠定了基础并促使 HA 生产进入合成生物学时代。
HA 在细胞内的合成需要多种酶共同参与，HA 的生物合成起始于葡萄糖，作为起始碳源合成糖酵解前体，来自葡萄糖-6-磷酸的 UDP-GIcA 和来自果糖-6-磷酸的UDP-GIcNAc。首先，葡萄糖-6.磷酸被葡糖磷酸酶转化为葡萄糖-1-磷酸，UDP-葡萄糖焦磷酸化酶将 UDP 基团转移到葡萄糖-1-磷酸上，产生UDP-葡萄糖，然后UDP-葡萄糖脱氢酶将 UDP-葡萄糖氧化成 UDP-GIcA，得到 HA 的前体之一。在 UDP-GIcNAc 生物合成途径上，谷氨酰果糖-6-磷酸转氨酶通过从谷氨酰胺中转移氨基将果糖-6-磷酸转化为氨基葡萄糖-6-磷酸，然后通过磷酸氨基葡萄糖变位酶转化为氨基葡萄糖-1-磷酸。磷酸葡糖胺转移酶添加乙酰基，N-乙酰葡糖胺-1-磷酸焦磷酸化酶负责激活 UDP 基团向葡糖胺-1-磷酸的添加，从而产生了另一种 HA 前体UDP-GIcNAc。最终两种前体在 HAS 的作用下交替着不断催化对接形成了 HA 分子并转运至胞外。
3.1. 眼科疾病
HA 作为一种酸性黏多糖,广泛分布于人体各种组织的细胞间质中，具有维持细胞渗透压稳定，使相邻细胞黏合等重要生理功能。另外，HA 还能调节细胞的黏附和运动功能，调控细胞分化和增殖，维持组织的生物力学性能正常。HA 在眼科手术中具有广泛应用,主要是由于其具有黏性、假塑性、弹性、黏合性和涂布性等特性，这些特性使其具有黏弹性衬垫、组织内分离、黏性阻塞、黏性止血、黏弹性缓冲以及弹性固定等重要功能。
干眼病是一种常见的眼科综合症,主要由眼腺细胞功能紊乱等原因所致，包括各类结膜炎等。HA 富含亲水基团,能够与水分子结合，起亲水及润滑作用，因此可以在一定程度上缓解干眼症状。透明质酸钠滴眼液可以冲洗并稀释眼表面炎性介质,降低泪液渗透压，促进眼表上皮的愈合,以及促进眼表纤维连结蛋白分泌和沉积,从而在眼表上皮损伤愈合中起重要作用。
3.2. 医疗美容
HA常用于化妆品保湿成分，包括HA保湿锁水霜以及保湿补水面膜等。人体内50% HA存在于皮肤真皮内，为胶原纤维和弹性蛋白的分布提供空间架构。三者共同形成皮肤的支架，维持皮肤组织稳定，保持皮肤弹性。若有一者缺失，可加速皮肤衰老和皱纹的形成。HA 作为组成人体结缔组织和滑液的成分之一，因其生物相容性较高。是目前全球用量的皮肤填充物之一，常用于眼周眉间纹、鱼尾纹、抬头纹等治疗。
HA 能够调控胶原的合成，降低炎性介质的生成，抑制创面毛细血管的渗出和纤维蛋白原的沉积，抑制成纤维细胞合成胶原纤维，从而抑制手术瘢痕的形成。Patel采用无针注射交联 HA，治疗了两例痤疮疤痕患者间隔 4 周后，再重复给药一次，能有效减轻病人的疤痕程度，无不良反应。
3.3. 骨关节病
HA 是关节滑液的重要成分，作为润滑剂给骨骼末端提供保护。在最初合成时，HA 主要由2x105 ~2x106 Da之间的高分子量 HA 聚合物组成。在骨关节炎和类风湿性关节炎，HA 分子量变小，滑液黏稠度降低，使得 HA 黏弹性下降，从而导致关节面的磨损增加。关节腔内注射高分子量 HA 能有效地缓解骨关节炎和类风湿性关节炎患者的疼痛，起到一定的治疗作用。HA 除了润滑作用外，还能降低巨噬细胞的吞噬作用，改善炎症反应。
Seung 发现交联 HA 凝胶支架易与人牙髓干细胞和模拟肽混合，混合溶液便于注射。注射给小鼠后，交联 HA 迅速在注射部位形成水凝胶支架，并可安全无刺激的在小鼠体内保留 8 周以上。模拟肽可诱导牙髓干细胞向成骨细胞分化，交联 HA 凝胶支架作为生物材料，可以用于骨骼组织工程。
3.4. 预防术后黏连
HA 用于外科手术后防止组织黏连，能有效地降低黏连的发生率和减轻黏连的严重程度。HA 防止术后组织黏连的机理是：
① HA 凝胶具有高分子纤维网状结构,涂布于组织表面，能起到阻隔作用，在腹膜修复时，形成一种短暂的保护屏障；
② 抑制术后出血和渗出，减少能形成永久性黏连骨架的血块数量，避免组织接触面的纤维蛋白沉着；
③ HA 抑制中性粒白细胞迁移和吞噬作用，降低炎性反应；
④ HA 与间质细胞和成纤维细胞膜表面高亲和力的 HA 受体蛋白相互作用，提高这些细胞的迁移及趋化能力，从而促进了体内修复过程；
⑤ HA 凝胶覆盖于创伤浆膜表面，在一定时间内不被降解代谢，使早期的创面组织修复能持续有效地进行。
蔡同凯等采用大鼠盲肠和腹壁双侧损伤模型，以Nair黏连5级分类法判断腹腔黏连程度，发现术后30 d，透明质酸钠凝胶组 SD 大鼠腹腔黏连明显低于模型组。透明质酸钠凝胶组极限荷载比和刚度比与假手术组和模型组无统计学差异。医用透明质酸钠凝胶能有效降低黏连程度，并且不影响创面的恢复。
3.5. 药物载体
近年来，HA 作为药物载体，与其他药物反应形成化合物。发挥缓释作用和靶向作用，使其结合的药物能够定时或定向地被释放。HA作为纳米材料，可以与抗肿瘤药物形成靶向制剂，治疗盆腔肿瘤。Zhang 等利用环丙沙星和万古霉素与 HA 偶联制备为抗生素缓释颗粒，能在一周内有效抑制绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌。
HA 的结构与功能决定了其可用于生物材料、药物靶向制剂、美容以及腹部手术后预防黏连等。但是随着 HA 可能促进肿瘤细胞的生长和转移以及促进细菌的生长等疑问的出现，使得临床使用HA 变得慎之又慎。
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